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    美國新藥臨床試驗期間溝通交流機制簡介與思考

    放大字體  縮小字體 發布日期:2021-02-02  來源:中國新藥雜志 2020年第29卷第11期  作者:王婧璨,溫寶書,陳成立  瀏覽次數:3066
    【新藥匯www.rfacs.com訊】 本文簡要介紹了美國新藥臨床試驗期間的溝通交流制度,從FDA 新藥溝通交流的理念、時機和內容、方式與時限以及溝通交流的程序幾個方面進行闡述。同時結合我國藥品審評審批制度改革以來溝通交流制度建立和實施情況,對兩國的溝通交流制度進行了對比和思考。
    來源:
    中國新藥雜志 2020年第29卷第11期

    作者:
    王婧璨,溫寶書,陳成立
    國家藥品監督管理局藥品審評中心

    摘要:
    本文簡要介紹了美國新藥臨床試驗期間的溝通交流制度,從FDA 新藥溝通交流的理念、時機和內容、方式與時限以及溝通交流的程序幾個方面進行闡述。同時結合我國藥品審評審批制度改革以來溝通交流制度建立和實施情況,對兩國的溝通交流制度進行了對比和思考。

    關鍵詞:
    新藥臨床試驗; 新藥臨床試驗申請; 溝通交流


    隨著國家鼓勵創新力度的不斷加大,越來越多的創新藥物開始進入臨床試驗階段。從國家藥品監督管理局公開的藥品年度審評報告來看,藥品審評中心在2017 和2018 年分別完成新藥臨床試驗( investigationalnew drug applications,IND) 申請審評908 和1 094 件。與此相對應,在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記開展臨床試驗的項目在2017和2018 年分別有1 685 和2 570 項。由此看出,有大量的新藥即將開展或正在開展臨床試驗。

    2017年10 月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,其中針對改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品醫療器械創新和仿制藥發展、加強藥品醫療器械全生命周期管理、提升技術支撐能力加強組織實施6 部分共提出36 項改革措施,包括提出建立完善注冊申請人與審評機構的溝通交流機制。

    藥物研發過程中與藥品審評機構之間的溝通交流至關重要,溝通交流可以為申請人提供政策指導、技術建議,在一定程度上也能加快藥物研發和上市速度。本文主要介紹FDA 與IND 申辦者之間的溝通交流機制以及對我國藥物研發期間溝通交流的一些思考。

    1.美國藥物IND 期間的溝通機制[1]

    21CFR IND 部分sec. 312. 47 中提到,FDA 鼓勵申辦者在臨床研究期間與FDA 就藥物評價和與藥物研發有關的科學性問題進行探討。2017 年12月,FDA 藥物研究與評價中心( CDER) 和生物制品研究與評價中心( CBER) 聯合發布了藥物研發期間IND 申辦者與FDA 溝通交流的最佳實踐指南,詳細介紹了FD評團隊溝通的范圍、在藥物研發期間申辦者向FDA尋求建議的類型、FDA 反饋申辦者問詢的時間預期以及在藥物研發期間有利于審評團隊與申辦者溝通的方法。本文主要介紹IND 期間溝通交流重點關注的幾個方面。

    1.1 FDA 與IND 申辦者溝通交流的理念

    在藥物研發期間,FDA 與IND 申辦者對公眾健康有著共同的目標,即為公眾提供安全、有效、高質量的藥品。在這個過程中, IND 申辦者與FDA 有不同的責任。

    申辦者的主要職責是管理其藥物的總體研發,包括在確?;颊甙踩退幬镔|量的同時,為藥品獲批提供非臨床和臨床試驗良好設計與實施的支持;確定IND 提交監管意見的性質和時間安排; 在研發期間尋求FDA 的指導建議; 向FDA 遞交清晰完整的IND 申報資料。

    FDA 的主要職責是在臨床研究各期確保受試者安全和權益,在Ⅱ,Ⅲ期臨床試驗期間幫助確保對藥物科學評價的質量足以允許評估藥物的有效性和安全性; FDA 還負有執行藥物臨床試驗管理規范( GCP) 及人類受試者保護( HSP) 相關要求的重要職責; FDA 審評IND 提交的材料并酌情采取監管措施( 如臨床試驗暫停) ; 審評人員也會在藥物開發過程中發揮積極作用,根據其對IND 提交材料的審評以及在申辦方與FDA 之間召開會議的情況向申辦方提供關于特定試驗和總體開發計劃的建議和反饋。

    最后,FDA 可通過制定FDA 指南和國際指南、開展和參與公共研討會及公共/私營聯盟、與學術界合作、在醫學和行業雜志上發表刊物以及在專業會議上介紹科學和監管議題等來促進監管科學的進步。

    FDA 認為, IND 申辦者與FDA 有效的溝通可以提高藥物研發的效率,并強烈鼓勵申辦方在藥物研發的關鍵階段與FDA 溝通交流。溝通交流有助于解決藥物開發生命周期中提出的諸多問題和爭論,與FDA 討論藥物研發計劃對申辦方至關重要,FDA 可以提供寶貴的科學和監管建議,為申辦方確定藥物的有效性、安全性和質量可控性的證據提供幫助。對申辦方而言,在提交申請之前與FDA 確認法令適用性和研究證據要求對藥物開發至關重要。

    FDA 同意或者拒絕溝通交流申請也是人力資源依賴性的,審評人員在對溝通交流的處理和IND審評的同時還要平衡其他與公共衛生有關的職責,如新藥上市申請( NDA) 和生物制品上市申請( BLA) 的審評以及監督藥物的安全性。

    1.2 溝通交流的時機和內容

    FDA 和申辦方在藥物開發關鍵階段召開的會議,特別有助于最大限度地減少時間和資源的浪費,從而加速藥物開發和評估過程。以CDER 執行的處方藥用戶付費法案( PDUFA) 為例,藥物研發關鍵階段會議( 即里程碑會議) 包括IND 前、Ⅰ期臨床結束( EOP1) 、Ⅱ期臨床結束( EOP2) 和NDA 前會議。

    IND 前會議對于理解藥物的作用機制、可能的研究設計和在藥物開發早期啟動對話很有價值。IND 前的溝通可以預防臨床試驗暫停問題的產生,在整個IND 開發期間為申辦方提供幫助。

    FDA 鼓勵申辦方就以下內容申請IND 前會議: 過去未獲批/許可過的藥物、新分子實體( NME) 尤其是全新機制的、計劃按照505( b) ( 2) 監管路徑遞交的上市申請、擁有有效和高效的藥物研發計劃且對公眾健康至關重要的藥物( 如反恐藥物) 、治療危及生命或嚴重衰弱性疾病的藥物、大量早期開發是在美國以外開展的藥物、有計劃的人因研發項目、擁有足夠和良好控制試驗支持新適應證的藥物。然而,任何IND 的申辦方都可以申請IND 前會議。

    EOP1 會議有助于對Ⅱ期臨床對照試驗設計的審評,并達成一致意見,還有助于討論藥物研發計劃相關的問題,包括兒科試驗的研究計劃。由于資源有限,FDA 按慣例鼓勵申辦方針對旨在治療危及生命和嚴重虛弱性疾病的藥物申請EOP1 會議,特別是基于Ⅱ期臨床試驗批準或可能適合加速批準情況的。

    EOP2 會議在確定進入Ⅲ期臨床試驗的藥物安全性、研究數據的充分性方面具有重要的意義,對Ⅲ期臨床研發計劃的完整性和試驗設計的科學性也相當重要。EOP2 會議旨在評估Ⅲ期臨床計劃和方案、目前研究的充分性以及計劃評估兒科試驗的安全性和有效性、人為因素驗證計劃和確定支持研究用藥的上市申請所需的任何其他信息。FDA 鼓勵申辦方為新分子實體或已上市藥物的重大新用途申請召開EOP2 會議。然而,任何IND 的申辦方都可以申請EOP2 會議。

    NDA 前會議有助于FDA 審評人員了解計劃申報上市申請的格式和內容,包括標簽和風險管理活動( 如果適用) 、數據的表示和組織、數據集的結構、提交數據的可接受性以及項目預計的提交日期。它們還旨在揭示重大問題、確定藥物安全性和有效性的研究、討論兒科試驗的情況以及統計分析方法或結果。FDA 鼓勵申辦方為所有計劃申報上市的申請提出NDA 前會議申請,特別是在付費程序下的。

    IND 申辦者通常在研究的關鍵階段向FDA 尋求建議,溝通交流內容包括但不限于以下幾個方面的問題:
    ① 監管: 如提交專利名申請的計劃、延期或豁免特定研究、與FDA 其他中心有關的藥物開發計劃( 如組合產品,涉及的器械與放射健康中心) ,加快程序的適用性。
    ② 臨床/統計: 如與安慰劑相比的支持有效性的或與對照藥相比的證實非劣性的臨床試驗計劃、結果和終點的正確性、試驗規模、富集設計。
    ③ 安全性: 如非臨床研究或早期臨床研究已發現的安全性問題、免疫原性問題、總體安全性數據的充分性、與特殊人群有關的問題、上市后藥物警戒計劃、風險評估和控制策略、人為因素研究計劃、潛在藥物濫用風險評價的有關問題。
    ④ 臨床藥理學和藥動學: 如劑量選擇和適用人群、特定人群用藥、藥物相互作用。
    ⑤ 非臨床藥理學、藥動學和毒理學: 如基因毒性、生殖毒性、致癌性、作用機制。
    ⑥ 產品質量: 分析相似性評價、提出的貨架期和穩定性研究,遞藥系統、藥物或產品的特性、工廠GMP符合性、臨床試驗批和商業批的可比性。
    ⑦ 兒科試驗: 兒科試驗的開發計劃、劑量設定。

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    1.3 溝通交流的方式和時限

    在藥物開發的IND 階段,FDA 認為及時有效的溝通可為申辦者提供他們想要獲知的研究和試驗設計的信息以及產品質量信息,對未來上市申請的批準提供支持。因此,FDA 的工作人員盡可能地及時回復申辦者的問題,同時平衡FDA 公共衛生優先事項和其他工作職責,但對于安全性相關問詢的回復優于其他問詢。

    處方藥用戶付費法案( PDUFA) 和生物類似藥用戶付費法案( BsUFA) 以及FDA 的正式會議指導原則中規定了FDA 與申辦方的正式溝通交流,正式溝通交流包括面對面會議、電話或視頻會議以及書面反饋。以處方藥為例,不同會議類型、會議資料提交時間和時限等要求見表1。由于IND期間還有數以百計的支持性文件提交給FDA,FDA 還會根據不同程度審評的需要,與申辦者進行溝通。

    因此,除了正式的會議溝通,還有通過電話、電子郵件或IND 期間提交的資料中提出的問詢,這些問詢在政策和程序手冊中( MAPP) 沒有具體規定反饋時間,FDA 項目經理在收到后3 個工作日內將努力通過電話或電子郵件確認已收到此類溝通。

    1.4 IND 溝通交流的程序

    1.4.1 會議申請

    在申請與FDA 召開會議之前,申辦方應充分利用FDA 已公開的信息資源,如FDA網站公開的指南、政策和程序、行業基礎、互動媒體、講稿、產品的批準信息、規章制度、FDA 的科研成果和聯邦法規。FDA 通常會同意關鍵階段申請的正式會議,FDA 拒絕不成熟的會議申請或被重新分類到其他會議類型里。

    除傳統會議( 面對面會議或電話會議) 外,申辦方還可以申請書面回復意見。對于臨床試驗申請前會議以及C 類會議,FDA 可以將傳統會議轉變為書面回復。申請書面回復的問題數量不應超過傳統會議時間要求內解答問題的數量。申辦方應在會議申請中闡述會議目的。

    申辦方在提出的會議申請要包括傾向的會議時間和FDA參會人員,項目經理在安排會議時會考慮申辦方的需求。申辦方盡可能全面考慮藥物開發過程中可能遇到的問題,從而盡可能少的申請會議。

    1.4.2 會議資料的準備

    會前準備對于討論和信息交流富有成效的會議的成功開展至關重要。申辦方應在規定的時間內提交會議資料,如未在規定時間內提交會議資料,會議申請可能會被取消。會議資料應針對擬咨詢問題,應有足夠的數據支持擬咨詢問題,如會議資料不充分或太多,會議都可能被重新安排,會議資料應條理清晰并做好資料標識,從而方便閱讀。

    會議召開前,FDA 項目經理會將擬咨詢問題的初步回復意見反饋給申辦方,以便在開會時有充分的時間對未解決的問題進行討論。在對會議資料審核過程中,FDA 發現的其他問題重要問題,及時申辦方沒有提出,FDA 也會給出相應建議。

    1.4.3 會議召開

    會議召開時,通常不需要申辦方自我陳述,因為會議資料中已經包含了這些信息,會議時間主要集中在對問題的討論上,尤其是FDA 將初步回復發給申辦方后仍未解決的問題或FDA 回復中提出的問題。申辦方通常不應咨詢會議資料中未包含或FDA 未要求的新數據或信息有關的問題,新問題可在與FDA 后續的溝通中予以解決。申辦方和/或FDA 參與會者應在會議結束時或在討論完每個問題之后總結重要的觀點、共識、澄清內容和行動項目,對問題的總結有助于確保對會議結果和行動項目有相互的理解。

    1.4.4 會議紀要

    溝通交流的會議紀要至關重要,它記錄了會議的結果、共識、分歧和行動項目,對參會者而言,這些記錄是未來的重要參考,是官方的正式記錄。FDA 與申辦者的會議紀要并不代表會議的文字記錄,而是對會議討論內容的總結,會議期間的共識、分歧以及行動項目。FDA 項目經理將使用既定的會議記錄模板,以確保獲取所有重要的會議信息,并按時反饋申辦方。如果申辦方和FDA 對會議記錄內容的理解存在重大分歧,則申辦方應告知FDA 他們對分歧的理解,以尋求解決方法。

    內容由凡默谷小編查閱文獻選取,排版與編輯為原創。如轉載,請尊重勞動成果,注明來源于凡默谷公眾號。

    2.我國溝通交流制度的介紹

    我國藥品注冊最早引入溝通機制,可以追溯到2005 年的《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程序》( 局令第21 號) ,該程序第七條提出: 申請人在提交注冊申請前,可以先行提出藥物可行性評價申請,并提交綜述資料及相關說明。原國家食品藥品監督管理總局僅對申報藥物立項的科學性和可行性進行評議,并在24 h 內予以答復。對藥物可行性評價申請的答復不作為審批意見,對注冊申請審批結果不具有法律約束力。

    2007 年《藥品注冊管理辦法》出臺后,對于符合特殊審批的藥品,按照《新藥特殊審批管理規定》( 國食藥監注[2009]17 號) 可申請進行溝通交流。此后,國家藥品審評中心( CDE) 通過審評專家咨詢會議、溝通交流會議、增加開放日、周三咨詢日、網上交互平臺等手段增加與申請人之間的溝通交流[3]。為進一步規范與申請人之間的溝通交流,CDE 在2011 年和2012 年分別發布了《藥品審評中心與注冊申請人溝通交流會議管理規范( 試行) 》和《藥品審評中心與注冊申請人溝通交流質量管理規范( 試行) 》。

    2015 年啟動藥品審評審批改革后, 2016 年6 月CFDA 發布了《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法( 試行) 》,進一步完善了溝通交流制度,明確了溝通交流會議類型、組織方式和時限要求等,其制度設計上與FDA 基本一致。

    經過2 年多的實踐探索,2018 年10 月發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》正式辦法,在正式辦法中增加了復雜仿制藥、一致性評價等產品的溝通交流。目前,藥物研發的溝通交流已經進入常態化, 2018 年CDE 接受正式溝通交流申請1 982 件,召開面對面會議322 場。

    3.對中美兩國溝通交流制度對比的思考

    經過對中美兩國制度的對比發現,兩國溝通交流制度設計目的相同點,都是為了指導藥物研發和注冊,在藥物研制的過程中盡可能少走彎路,藥品的注冊申報過程中更符合法規要求。兩國溝通交流的組織方式基本一致,包括正式溝通及網絡、電話、郵件等便捷溝通。

    正式溝通交流的會議類型按照藥物研發的規律和緊急程度進行劃分,按不同時限管理,但FDA 新一輪付費法案下,以PDUFA 為例,對B 類會議進行了細化,臨床各期結束后會議與申報前的Pre-IND 和Pre-NDA 會議時限有所不同。

    同時,FDA 除基于付費法案針對處方藥、生物制品和仿制藥分別制定了溝通交流指南外,還專門制定了針對IND 期間的溝通交流、IND 藥學專業的溝通交流、關鍵路徑創新會議、罕見病藥物的溝通會議等,相較我國而言FDA 將現有資源與行業需求緊密結合不斷細化和優化溝通交流的管理,這也是未來我國制定溝通交流制度和指南時需要借鑒和參考的。

    參考文獻
    詳見 中國新藥雜志 2020年第29卷第11期

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