5月8日，FDA加速批準禮來旗下Loxo Oncology公司Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）膠囊上市，用于治療：1）成人轉移性RET融合陽性NSCLC患者，2）需要系統治療的成人及12歲以上兒科晚期或轉移性RET突變陽性甲狀腺髓樣癌患者，3）放射性碘難治的需要系統治療的成人及12歲以上兒科晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。

此前上市的RET抑制劑，比如凡德他尼、卡博替尼都屬于多激酶抑制劑，不僅抑制RET蛋白信號，同時會抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白。selpercatinib是FDA批準的首個高選擇性RET單激酶抑制劑。禮來對該藥的定價為20600美元/月。
 

selpercatinib結構式

selpercatinib曾在2018年獲得FDA授予的突破性療法資格，用于接受含鉑化療以及PD-1/PD-L1免疫治療后病情進展、需要全身治療轉移性RET融合陽性NSCLC患者，以及既往接受治療后病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。

RET（rearranged during transfection）是一個原癌基因，位于10號染色體。RET 基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），屬于鈣黏蛋白超家族成員。

當生長因子與RET的胞外區域結合后，就會觸發一系列細胞內的鏈式化學反應，根據受體所接受的信號，引起細胞的分裂、成熟并發揮相應功能。RET蛋白在幾種神經（包括腸道和自主神經系統）的發育等方面發揮重要作用，正常腎臟的發育和精子產生都需要RET蛋白參與。

 

 

RET基因融合在NSCLC患者中的發生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發生率為60%左右，最常見的突變位點是M918T。
 

 

來源：ASCO2018

 
 

目前對于RET基因改變類腫瘤的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常會發生脫靶導致的VEGFR抑制相關的嚴重毒性。RET融合陽性癌癥和RET突變甲狀腺髓樣癌腫瘤細胞的分化和增殖高度依賴于RET蛋白的激活，這種依賴性通常也被稱為“致癌基因成癮”，因此對高選擇型的單靶點RET抑制劑非常敏感。

FDA此次加速批準selpercatinib主要基于一項涉及上述3種類型腫瘤的臨床研究的結果，患者口服selpercatinib 160 mg每日2次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。105例接受過含鉑化療的RET融合陽性成人NSCLC患者的ORR為64%，中位應答持續時間（DOR）17.5個月，DOR超過6個月的患者比例為81%。其中11例患者在基線時有腦轉移，其中10例有應答，并且DOR均超過6個月。

58例接受過PD-1/PD-L1序貫或同時使用鉑類化療的NSCLC患者，ORR為66%，中位DOR為12.5個月。

39例初治RET融合陽性成人NSCLC患者的ORR為84%，DOR超過6個月的患者比例為58%。

55例既往接受過卡博替尼、凡德他尼治療的晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，ORR為69%，其中DOR超過6個月的患者比例為76%。88例既往未接受過卡博替尼和凡德他尼治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的ORR為73%，其中DOR超過6個月的患者比例為61%。

 

19例放射性碘難治且接受過其他系統治療的RET融合陽性甲狀腺癌患者中，ORR為79%，其中DOR超過6個月的患者比例為87%。8例僅接受過放射性碘治療的RET融合陽性甲狀腺癌患者的ORR為100%，其中DOR超過6個月的患者比例為75%。

 

Retevmo最常見的副作用是天冬氨酸轉氨酶（AST）升高、丙氨酸轉氨酶（ALT）酶升高、血糖升高，白細胞計數減少，白蛋白減少，血鈣水平降低，口干， 腹瀉，肌酐增加，堿性磷酸酶增加，高血壓，疲勞，身體或四肢腫脹，血小板計數低，膽固醇增加，皮疹，便秘和血鈉水平降低等。

另一款開發進度較快的RET抑制劑BLU-667 （pralsetinib）也已經向FDA提交了上市申請。