1Tecovirimat
Tecovirimat于2018年7月13日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，由Siga Technologies在美國上市銷售，商品名為Tpoxx®，用于治療成人和體重至少13 kg的兒童患者的天花病(Smallpox disease)。該藥曾于2006年，被FDA授予治療天花感染的孤兒藥資格，并于2010年，被FDA授予治療痘病毒感染的孤兒藥資格[1]。此次獲批也是通過優先審評而獲得。
天花(Smallpox)，是由天花病毒引起的一種烈性傳染病，曾經是全球范圍內死亡率非常高的一種傳染性疾病。人類曾經歷過近200年堅持不懈的疫苗接種，來預防天花。直到1979年10月26日，世界衛生組織宣布天花徹底消滅，人類健康才免于被天花疾病威脅。但是，由于天花疫苗接種會帶來嚴重的副作用，而且有少量天花病毒樣本封存，所以存在著天花卷土重來或者天花病毒被恐怖分子用作生物武器的隱患，所以研制出一種能夠治療天花的藥物，對于保護人類健康不被天花威脅具有重要意義。
Tecovirimat是一種靶向正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制劑，能阻斷包膜蛋白與細胞Rab9 GTP酶和TIP47的相互作用，阻止病毒形成可在細胞間傳播的包膜病毒子。因此，Tecovirimat可以防止病毒離開被感染的細胞，并防止病毒在體內傳播擴散，從而達到治療的目的[2]。
Tecovirimat治療天花病的有效性尚未在人類天花患者中確定，因為目前沒有充分的、能夠良好控制的實驗方案可行，而在人類中誘導天花病以研究藥物的療效不符合道德規范。Tecovirimat治療天花的有效性是建立兩種動物模型和該藥在健康成人志愿者體內的藥代動力學以及安全性數據基礎上的。
動物模型試驗分別對感染猴痘病毒的食蟹猴和感染了兔痘病毒的新西蘭白兔(NZW)進行療效研究，以生存率作為這些研究的主要療效終點。結果顯示，與安慰劑相比，Tecovirimat治療感染病毒的食蟹猴和新西蘭白兔14天后生存率統計學意義上的顯著提高，但在感染病毒第6天才開始給予食蟹猴治療的情況除外。盡管如此，在動物研究中觀察到的存活率可能無法預測臨床實踐中的存活率[2]。人體藥代動力學和安全性研究是在449名健康成年志愿者中進行的安慰劑對照試驗。每日兩次給藥600 mg，持續14天，結果并沒有發現有不良事件發生，證明了該藥對人體的安全性[3]。
Tecovirimat是迄今為止第一款獲批用于治療天花的新藥，該藥為人類健康免于天花疾病威脅提供了又一個保障，所以該藥的批準可謂是人類公共衛生領域的一個重要里程碑。
2Tafenoquine Succinate(琥珀酸他非諾喹)
琥珀酸他非諾喹(Tafenoquine Succinate)于2018年7月20日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，由葛蘭素史克(Glaxosmithkline)在美國上市銷售，商品名Krintafel®。他非諾喹是一種氨基喹啉衍生物，被批準單劑量給藥用于16歲及以上瘧疾患者，根治(預防復發)由間日瘧原蟲(P.vivax)導致的瘧疾。2013年，該藥治療間日瘧在美國獲得孤兒藥資格和突破性療法認定[4]。琥珀酸他非諾奎是近60多年來第一個獲批的單劑量根治間日瘧的藥物。
瘧疾是一種由瘧原蟲屬寄生蟲引起的疾病，惡性瘧可能發展成嚴重疾病，并且往往會致命。間日瘧是僅次于惡性瘧的第二大瘧疾殺手，在東南亞和拉丁美洲最為盛行。間日瘧原蟲能首先能感染血液，難以診斷；并且間日瘧原蟲能以休眠體狀態潛伏在肝臟中，在一段時間(可能數周或者數年)之后，導致瘧疾復發，并伴有復雜并發癥。目前，間日瘧的最佳治療手段是給兒童和成人患者(孕婦和不足6個月大的嬰兒除外)服用伯氨喹，這種藥物可以殺死在肝臟中的間日瘧原蟲休眠體。然而，伯氨喹也有缺點：一是患者需要連續服藥14天，才能達到治療目的，周期長；二是對于患有G6PD缺乏癥的患者，該藥的使用受到了限制，該藥物會導致該類患者紅細胞破裂甚至溶血，可能造成致命的后果[5]。據世界衛生組織報道，瘧疾主要在非洲區域流行。2016年，非洲地區占瘧疾病例總數的90%，占瘧疾死亡總數的91%[6]。因此，人類還需要繼續研制出能夠克服已有藥物的缺點，并能夠同樣有效防止瘧疾復發的抗瘧疾新藥。琥珀酸他非諾喹就這樣應運而生！
琥珀酸他非諾喹的分子靶點目前尚不清楚。琥珀酸他非諾喹是一種8-氨基喹啉抗瘧藥，對間日瘧原蟲感染肝臟階段包括間日瘧原蟲的休眠子(休眠階段)都有活性。除了對寄生蟲的影響外，琥珀酸他非諾喹還會導致體外紅細胞萎縮。
琥珀酸他非諾喹用于根治瘧疾并預防復發的臨床安全性和有效性的評估基于一項綜合性全球臨床試驗項目。其中包括兩個最重要的隨機、雙盲臨床三期試驗研究，一是DETECTIVE試驗(TAF112582)，主要研究他非諾喹與氯喹(chloroquine，血液階段抗瘧疾藥)聯合用于間日瘧成人患者的療效、安全性和耐受性；另外一個是GATHER試驗(TAF116564)，旨在研究他非諾喹相較于伯氨喹(primaquine，目前唯一可用于根治間日瘧的藥物)的溶血發生率、安全性和有效性[7]。
DETECTIVE (TAF112582)通過522例間日瘧原蟲所致的瘧疾患者，評估了他非諾喹的有效性、安全性和耐受性，該研究達到了其主要終點。數據顯示，在6個月的隨訪期內，與安慰劑組相比，使用他非諾喹的治療組有統計學上顯著更高比例的患者無復發(60％ vs 26)，復發風險優勢比(OR)為0.24 (p <0.001.5)。此外，使用14天伯氨喹的治療組與安慰劑組相比，也有著統計學上顯著更高比例的患者無復發(64％ vs 26％)，復發風險優勢比為0.20 (p <0.001)。不良事件發生率分別為：他非諾喹組63％，伯氨喹組59％，氯喹組65％，嚴重不良事件發生率分別為8％、3％、5％。
GATHER (TAF116564)是在251名患者中進行，評估使用他非諾喹的溶血發生率，以血紅蛋白下降的發生率為主要終點。結果顯示，兩個治療組血紅蛋白下降發生率都非常低，他非諾喹+氯喹治療組為2.4％，伯氨喹+氯喹組為1.2％，比例差異(95％CI)為1.23％ (4.16％，4.98％)，沒有一例患者需要輸血。不良事件發生率分別為：他非諾喹組72%，伯氨喹組75%，嚴重不良事件發生率分別為4%、1%[8]。
他非諾奎作為60多年來第一個獲批的單劑量根治間日瘧的藥物，無疑是抗瘧疾藥研發事業的重大突破。其單劑量給藥就能根治瘧疾，這一優點能使瘧疾患者不用長療程給藥治療，依從性得到提高。該藥的問世為瘧疾肆虐地區的人們減輕了治療負擔，帶來了新的希望！
3Ivosidenib
Ivosidenib于2018年7月20日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，由Agios Pharmaceuticals上市銷售，商品名為Tibsovo®。Ivosidenib是一種異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)的口服靶向抑制劑，被批準用于治療患有復發性或難治性急性骨髓性白血病(R/R AML)的成人患者。Tibsovo®是目前為止第一個也是唯一一個獲得FDA批準治療IDH1突變的R/R AML的藥物。該化合物起初是由Celgene 和Agios Pharmaceuticals合作開發，2018年6月，基石藥業和Agios制藥公司宣布達成獨家合作與授權許可協議，推進ivosidenib的單藥或聯合治療在中國的大陸、香港、澳門及臺灣地區(“大中華區”)的臨床開發和商業化。2015年，該化合物因治療急性骨髓性白血病而獲FDA快速通道和孤兒藥資格[9]。
AML是一種以疾病快速進展為特征的血液和骨髓癌，是成人患者中最常見的白血病類型。AML發病率隨著年齡的增長而顯著增加，絕大多數患者對化療無響應，容易發展為復發/難治性AML，AML的五年存活率約為27％。其中IDH1突變而導致的AML患者，約占AML病例的6％至10％[10]。
Ivosidenib是一種小分子抑制劑，靶向作用于突變的異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)。導致白血病細胞中2-羥基戊二酸(2-HG)水平升高的那些突變，稱為易感IDH1突變，這類突變中最常見的是R132H和R132C置換突變。Ivosidenib在體外能以比抑制野生型IDH1低得多的濃度選擇性抑制IDH1 R132突變。在IDH1突變的AML的小鼠異種移植模型中，Ivosidenib對突變IDH1酶的抑制導致2-HG水平降低，并能在體外和體內誘導髓樣分化。在來自具有突變IDH1的AML患者的血液樣品中，Ivosidenib不僅在體外降低了2-HG水平，減少了胚細胞計數，并且增加了成熟骨髓細胞的百分比[11]。
Ivosidenib的療效評估是基于一項開放標簽，單組，多中心臨床試驗(AG120-C-001研究，NCT02074839)。該試驗共有174名患有IDH1突變的復發或難治性AML患者，他們被指定接受500 mg每日劑量，直至病情進展、出現不可接受的毒性、或接受造血干細胞移植[11]。Ivosidenib的療效確定是基于完全緩解率(CR)和部分血液學改善的完全緩解率(CRh)之和，CR + CRh的持續時間以及從輸血依賴性到不依賴輸血的轉換率。試驗結果主要有以下6點：(a) CR + CRh率為32.8％ (174例患者中57例，95％CI：25.8-40.3)，其中CR率為24.7％ (174例患者中有43例，95％CI：18.5-31.8)，CRh率為8％ (174例患者中有14例，95％CI：4.5-13.1)。(b) CR + CRh的中位持續時間為8.2個月(95％CI：范圍5.6-12個月)。(c)對于達到CR或CRh的患者，從治療開始達到CR或CRh最佳反應的中位時間為2.0個月(范圍：0.9-5.6個月)。(d)在基線時依賴紅細胞(RBC)和/或血小板輸注的110名患者中，有41名患者(37.3％)在基線后56天內不依賴RBC和血小板輸注。(e)在基線時不依賴RBC和血小板輸注的64名患者中，有38名患者(59.4％)在基線后56天內保持不依賴輸血。(f)174名患者中有21名(12％)在Ivosidenib治療后繼續進行了干細胞移植[12]。
Ivosidenib是目前唯一一個獲得FDA批準的靶向治療IDH1突變的R/R AML的藥物，勢必有著良好的市場前景。與Ivosidenib同時獲批的還有雅培的RealTime®，一種IDH1伴隨診斷試劑盒，用于篩選可以使用Ivosidenib治療的R/R AML病人，為IDH1突變的AML患者能得到及時有效的治療提供了有力保障。另外，由于基石藥業和Agios制藥公司達成了獨家合作與授權許可協議，Ivosidenib的獲批，對基石藥業來講無疑是一個重磅好消息，除了能帶來股市行情的利好，同時也為基石藥業帶來更多的發展機遇和光明前景，但最終這只業內“獨角獸”發展如何，讓我們拭目以待！
4Elagolix Sodium
Elagolix sodium于2018年7月23日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名為Orilissa®。該化合物最初由Neurocrine Biosciences研發，后授權給艾伯維對該藥全球范圍的開發和商業化權利。2017年11月由艾伯維向FDA提交上市申請。
Elagolix sodium是一種促性腺激素釋放激素受體(GnRH receptor)拮抗劑，被批準用于治療子宮內膜異位癥并伴有中度至重度疼痛。Elagolix是近十多年來FDA批準的第一個通過口服給藥治療該適應癥的藥物，并且此次批準也是通過優先審評通道而獲得。此外，該化合物用于控制與子宮肌瘤相關的重度月經出血的臨床三期研究也在進行中[13]。
子宮內膜異位癥是美國最常見的婦科疾病之一，僅在北美就有550多萬婦女受該病困擾，子宮內膜異位癥最常見的兩種癥狀是疼痛和不孕癥。這種疼痛非常強烈，以至于它會影響女性的生活質量，從人際關系到日?；顒?。有些女性沒有子宮內膜異位癥的癥狀，直到她們懷孕有困難[14]。
子宮內膜異位癥相關疼痛的治療選擇通常有口服避孕藥、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、阿片類止痛藥、激素療法和手術治療等。這些藥物對部分女性的疼痛緩解有效，但很少是針對子宮內膜異位癥的治療。通常外科手術(如剖腹手術、腹腔鏡檢查或子宮切除術)療法對于子宮內膜異位癥的嚴重疼痛患者是最好的選擇，但并不是所有患者都能通過手術治愈[15]。因此，需要科學家們研制出一種新藥，能夠治愈甚至預防這種痛苦的疾病。
Elagolix是一種GnRH受體拮抗劑，通過與腦垂體中的GnRH受體競爭性結合來抑制內源性GnRH信號傳導。使用Elagolix可導致對黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌產生劑量依賴性抑制，從而導致血液中卵巢性激素、雌二醇和黃體酮的濃度降低[16]。
Elagolix每日一次150 mg和每日兩次200 mg用于治療子宮內膜異位癥相關的中度至重度疼痛的療效是基于兩項多中心、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗，分別是EM-1研究(NCT01620528)和EM-2研究(NCT01931670)，參與試驗的子宮內膜異位癥患者共有1686位[16]。
臨床試驗數據結果顯示，Elagolix顯著減少了三種最常見的子宮內膜異位癥疼痛類型，分別是：每日月經骨盆疼痛，非經期骨盆疼痛和性交疼痛。在第3個月時與安慰劑組相比，接受Elagolix每日一次150 mg和每日兩次200 mg治療的女性患者每日月經疼痛和非經期骨盆疼痛的緩解率較高，并呈現劑量依賴性。
與安慰劑組相比，在第6個月時2個給予Elagolix的治療組的每日月經疼痛和非經期骨盆疼痛相對于基線的平均降低值更高，具有明顯的統計學意義。三期臨床試驗研究中的女性還需使用數字評定量表(NRS)對其子宮內膜異位癥疼痛每日進行自我評估。在第3個月時，Elagolix治療組從NRS評分基線開始的評分與安慰劑組相比有顯著的降低(p <0.001)。另外，每天兩次服用Elagolix 200 mg的女性的性交疼痛顯著減少[15]。
Elagolix的批準為醫生提供了另一種治療方案，可根據女性特定類型和子宮內膜異位癥疼痛的嚴重程度進行治療，防止耽誤治療的最佳時期。Elagolix的應用，能使更多的患者免受手術治療帶來的痛苦，而且通過口服給藥治療子宮內膜異位癥相關的疼痛，更加方便患者，順應性更好?？傊?，Elagolix對于子宮內膜異位癥患者和治療這一疾病的醫生來說意義重大。
5Inotersen sodium
Inotersen于2018年7月11日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)的成人患者的1期或2期多發性神經病變。該藥由Akcea Therapeutics上市銷售，首先在歐盟、冰島、列支敦士登和挪威等地上市，商品名為Tegsedi®。Tegsedi®是全球首個獲批治療hATTR的RNA靶向治療藥物。
Inotersen最初是由Ionis Pharmaceuticals(前身是Isis Pharmaceuticals)研發，2018年3月，Ionis Pharmaceuticals與Akcea Therapeutics達成了一項獨家全球許可協議，Akcea Therapeutics獲得inotersen的全球商業化權利，同時Akcea也變成了Ionis的附屬子公司。葛蘭素史克也曾與Ionis合作研究過該化合物，但后來Ionis收回了該化合物的所有權。Inotersen曾先后獲得美國FDA、EMA和PDMA授予的孤兒藥資格，以及FDA頒發的快速通道資格認定。此外，截止2018年7月，Inotersen在加拿大也處于NDA申請階段[17]。
hATTR是一種進行性、全身性和致命的遺傳性神經疾病，屬于甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性疾病的一種，由轉甲狀腺素蛋白(TTR)的異常形成和TTR淀粉樣蛋白沉積在全身各種組織和器官中的聚集引起，TTR淀粉樣蛋白沉積物在這些組織和器官中逐漸積累導致感覺、運動和自主神經功能障礙，通常對患者生命的多個方面產生影響。由于目前用于治療該疾病的藥物還比較有限，hATTR淀粉樣變性癥狀出現3至15年后往往會導致患者死亡。據估計，全世界約有50,000名hATTR患者[18]。
Inotersen是一種反義寡核苷酸(ASO)抑制劑，能夠抑制人轉甲狀腺素蛋白(TTR)的生成。Inotersen與TTR的信使RNA (mRNA)選擇性結合導致突變型和野生型TTR的mRNA的降解，這可以阻止肝臟中TTR蛋白的合成，從而導致肝臟分泌的突變和野生型TTR蛋白水平顯著降低，避免TTR蛋白在組織器官的沉積。
Inotersen的獲批基于一項臨床三期的多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(NCT01737398)，其中最為關鍵性的研究為NEURO-TTR，由172例hATTR多發性神經病變患者參與。該項試驗有兩個主要終點：Norfolk糖尿病神經病變生活質量評分(Norfolk QoL-DN)和改良的神經病變影響評分+7 (mNIS+7)。
研究結果表明，與安慰劑組相比，Inotersen治療組的患者在生活質量這一主要終點顯著受益，在第15個月時，兩組的Norfolk QoL-DN評分差異為11.68分(0.99 vs. 12.67，p = 0.0006)。mNIS + 7評分項的結果顯示，與安慰劑組相比，在治療15個月后，Inotersen治療組有明顯的療效(p = 0.00000004)，這表明Inotersen治療組的患者在疾病控制的主要終點中也顯著受益。所以Inotersen治療組與安慰劑組相比，患者的生活質量和疾病控制方面有著統計學意義上的顯著獲益，達到了治療終點[19]。
Inotersen作為全球首個獲批治療hATTR的RNA靶向治療藥物，不僅僅是該疾病研究領域的一個重要里程碑，更重要的是Inotersen為該類遺傳性疾病患者提供了更加有效地治療手段，同時也為科學家們開發針對該類疾病的新藥，提供了新的思路。隨著該藥在歐洲的獲批，相信對美國和加拿大的NDA申請也會有一個積極的結果，也希望該藥能在更多的國家和地區上市銷售，造福更多的hATTR患者。
6Tegoprazan
Tegoprazan于2018年7月獲韓國食品藥品安全部(MFDS)批準上市，由CJ HealthCare在韓國上市銷售。Tegoprazan是一種競爭性鉀離子酸阻滯劑(P-CAB)和氫離子鉀離子交換ATP酶(H+/K+ ATPase)抑制劑，批準用于治療胃食管反流病及糜爛性食管炎。Tegoprazan最初由輝瑞研發，2008年授權給RaQualia Pharma(從輝瑞脫離)合作開發。2014年由RaQualia Pharma授權給CJ，2015年CJ HealthCare與山東羅欣制藥簽訂在中國共同研發酸相關疾病的協議。Tegoprazan用于治療胃潰瘍和螺桿菌感染的研究目前處于臨床三期[20]。
胃食管反流病是一種十分常見的消化道疾病，在人群中發病率很高，主要癥狀表現是燒心、胸痛、泛酸和反流等，嚴重時會導致食管炎。調查顯示，大約有7%的人幾乎每天都會發生返流癥狀，而15%的人每月至少出現一次。甚至正常人在飲食不當后，也會出現燒心和反流的癥狀。該疾病在西方十分常見，人群中約7～15%有胃食管反流癥狀。所以食管反流病及其癥狀是非常普遍的，應該引起人們的重視。隨著現代生活質量的提高，飲食結構發生了變化，肥胖的人群也增加了，這也導致了胃食管反流疾病的發生率增高。目前治療該類疾病的方法有藥物治療和手術治療，但都有各自的缺點，所以有必要研制新的治療該類常見疾病的藥物。
胃質子泵氫離子鉀離子交換ATP酶是治療酸相關疾病的主要藥理靶點。鉀競爭性酸阻斷劑(P-CAB)，能夠通過與K+競爭性結合H+/K+-ATP酶來抑制胃酸分泌。Tegoprazan就是這樣一種鉀競爭性酸阻斷劑，被認為是目前治療胃食管反流疾病最先進的藥物，因為質子泵抑制劑是最常用的治療胃食管反流病的藥物，而Tegoprazan恰好能克服質子泵抑制劑的缺點[21]。
Tegoprazan的有效性和安全性可能基于兩項III期臨床試驗。其中一項是雙盲，主動控制的III期研究(NCT02456935)，該研究在韓國進行，以280名糜爛性食管炎患者為研究對象，第8周糜爛性食管炎的累積愈合率作為主要終點，比較Tegoprazan與埃索美拉唑的安全性和有效性。
另外一項III期臨床試驗，是雙盲，隨機，安慰劑對照試驗(NCT02556021)。該試驗在韓國324名患者中進行，主要終點是使用反流疾病問卷(RDQ)確定的4周時主要癥狀(胃灼熱和反流)完全消退的患者百分比，從而評估每日一次Tegoprazan片劑(50 mg和100 mg)在非糜爛性反流病患者中的安全性和有效性。
Tegoprazan是一種新型的用于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的鉀競爭性酸阻斷劑，并且在韓國是第一個用于治療非糜爛性反流疾病的鉀競爭性酸阻斷劑[21]。該藥的批準為該類疾病的治療提供了新的選擇，并且一定程度彌補了其他藥物的缺點，使該類疾病能得到更好的治療。2017年7月，中國批準了山東羅欣制藥提交的Tegoprazan的臨床試驗申請，該公司已經在中國啟動了用于治療胃食管反流疾病的臨床I期研究，我們期待會有積極的臨床試驗結果，并期待該藥在中國早日獲批，讓更多患者獲益。
參考文獻：
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[2] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208627s000lbl.pdf(accessed July 2018)
[3] Siga Technologies官網：https://investor.siga.com/news-releases/news-release-details/pivotal-trial-data-siga-technologies-oral-tpoxxr-published-new(accessed July 2018)
[4] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0769.html(accessed July 2018)
[5]抗瘧藥品事業會：https://www.mmv.org/malaria-medicines/malaria-treatment
[6] World health organization:http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
[7] GSK官網：
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[8] GSK官網：
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-mmv-announce-positive-headline-phase-iii-results-showing-single-dose-tafenoquine-reduces-risk-of-relapse-in-patients-with-plasmodium-vivax-malaria/(accessed July 2018)
[9] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1848.html(accessed July 2018)
[10] Agios官網：http://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-approval-tibsovor-first-oral-targeted-therapy-adult(accessed July 2018)
[11] FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211192s000lbl.pdf(accessed July 2018)
[12] Agios官網：
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[13] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0699.html(accessed July 2018)
[14] NIH:https://www1.nichd.nih.gov/publications/pubs/documents/endometriosis-2002.pdf
[15] Abbvie官網：
https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-receives-us-fda-approval-orilissa-elagolix-for-management-moderate-to-severe-pain-associated-with-endometriosis.htm
[16] FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210450s000lbl.pdf
[17] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN8268.html(accessed July 2018)
[18] Ionis Pharmaceuticals官網：
http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/akcea-and-ionis-announce-approval-tegseditm-inotersen-european(accessed July 2018)
[19] Ionis Pharmaceuticals官網：
http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-submission-marketing-authorization-application (accessed July2018)
[20] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN6826.html(accessed July 2018)
[21] RaQualia Pharma官網：
http://www.raqualia.com/rq-cms/wp-content/uploads/2018/07/300706_RaQualia-Announces-Receipt-of-Milestone-Payment-from-CJ-HealthCare.pdf(accessed July 2018)
