• 輝瑞在1月初宣布將停止其AD藥物的研發并進行裁員，認為AD藥物研發前景不明且成本巨大；

• 靈北宣布idalopirdine治療輕中度AD的III期臨床結果未達終點；

• 武田制藥宣布旗下一項實驗性AD晚期研究失??；

• 禮來正式發表了solanezumab(索拉珠單抗)治療AD的一項III期試驗失敗數據，試驗結果顯示solanezumab并不能顯著延緩AD患者的認知能力下降；

• 2月14日，因為沒有得到積極的臨床結果，默沙東宣布將終止verubecestat的臨床III期EPOCH (protocol017)試驗。

過往的數十載中，諸多制藥巨頭如羅氏、強生、默克等都相繼在AD藥物研發領域慘遭失敗。AD，究竟是何方神圣，使得我們在攻克它的道路上紛紛折戟？

阿爾茨海默癥(AD)，又稱為老年性癡呆，是一種中樞神經系統變性性疾病，病程呈慢性進行性，主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等癥狀。自1906年德國神經病理學家首次發現癡呆患者大腦器質性改變到現在的一百多年里，我們并未真正了解AD的發病機理。對于AD的致病原因，一般認為與遺傳、外傷、病毒感染、年齡及其他疾病等因素相關，特征性病理改變為β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等。

當前藥物研發大都基于β淀粉樣蛋白沉淀、Tau蛋白過度磷酸化、神經免疫、神經傳遞等假說的基礎上，正是由于不清楚AD確切的病理機制，因此對于有效治療AD藥物的研究均慘遭“滑鐵盧”也并非意料之外。而目前臨床使用的藥物，主要為緩解認知功能障礙和精神異常的藥物，包括膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥等，只是具有一定的緩解作用，無法真正控制AD病程的進展，達不到有效治療的目的。歐美等國家推薦AD治療一線用藥只包括4種，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及谷氨酸NMDA受體拮抗劑鹽酸美金剛。其中鹽酸美金剛于2003年在美國上市，我國于2006年批準其進口，目前是全球AD一線治療藥物領域的最新藥物。十多年來，AD治療領域沒有新藥上市，藥物研發失敗率*高達99%以上，但制藥巨頭們并未放棄，扔投入大量的資源進行AD治療藥物的研發，其根本原因就是因為AD領域存在遠遠未被滿足的巨大市場需求，新藥研發風險巨大的同時也存在巨大的回報。

• 全球每年新發AD病例990萬人，意味著每3.2秒增加1例；

• 2015年全球共約有4680萬AD患者，其中分布在非洲、美洲、歐洲和亞洲的AD患者數分別約為400萬、940萬、1050萬和2290萬，有半數分布在亞洲；

• 目前58%的AD患者居住在被世界銀行界定為中低收入的國家(LMICs)，這一比例到2050年將增至68%；

• 全球AD患病人數每20年就會增加一倍，預計到2050年全球AD患病人數將達到1.315億人；

• 2015年全球用于AD的相關醫療和社會負擔花費約為8180億美元，預計到2030年將可能增至2萬億美元。

數據來源：World Alzheimer Report 2015, Alzheimer’s Disease International

全球AD發病率快速上升，臨床對能夠有效治療AD藥物的需求愈加迫切。而隨著醫學、生物學等基礎研究的不斷發展，人們也在不斷刷新對AD的認識，先前失敗的經驗也為未來藥物研發提供了新的線索，使得研究人員相應調整藥物研發方向并轉變思路，AD藥物研發仍充滿希望。

根據clinicaltrials.gov注冊數據統計，截至2018年1季度，共有61項針對AD的III期臨床試驗(研發狀態包括 Notyet recruiting、Recruiting、Enrollingby invitation、Active, not recruiting)，其中共涉及藥物或干預療法46種、企業或研究機構38家，有些藥物或企業存在同時進行多項III期臨床試驗的情況。具體如下表所示。

制藥企業積極進行AD藥物研發的同時，相關研發領域也迎來了新的契機。FDA于2018年2月發布了早期AD治療藥物研發指南——《Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment》，將支持極早期的疾病干預，設置不同的指標及終點，為AD新藥研發開辟了道路。另外，美國最新的2018年財政年度計劃增加了NIH的研究經費，其中最重要的是將其中18億美元用于AD的研究，這比去年增加了4.14億美元，增幅約為28.5%。

相信在多種有利因素的促進下，未來我們必定會獲得更多的進展和成功，并最終戰勝AD。

*藥物研發失敗率=(進入臨床研究藥物數量-成功上市藥物數量)/進入臨床研究藥物數量